메타데이터
- 발신자: TLDR 뉴스레터
- 원문 제목: Why Haven't Organoids Solved All of Drug Discovery?
- 원문 URL: https://www.owlposting.com/p/why-havent-organoids-solved-all-of?utm_source=tldrnewsletter
- 발행일: 2026-07-29
- 카테고리: science-tech
직역 전문 (핵심 문단 발췌)
오가노이드(organoid)란 정확히 무엇인가라는 질문에 정확히 답해야 한다면 다소 당황스러울 것이다. "세포의 집합체이고, 3차원이다"라는 답은 틀리진 않지만, 이 정의라면 혈전, 기형종, 생물막까지도 오가노이드로 인정하게 되는데, 이들은 모두 3차원으로 배열된 세포 집합체이긴 하지만 지구상 누구도 오가노이드라 부르지 않는다.
2014년 Science 리뷰 논문 '접시 위의 장기형성(Organogenesis in a dish)'은 오가노이드를 줄기세포 또는 장기 전구세포에서 유래하고, 여러 장기 특이적 세포 유형을 포함하며, 어떤 형태로든 장기 특이적 기능을 재현하는 것으로 정의했다. 이 정의는 혈전, 기형종, 생물막을 제외시킨다는 점에서 더 정확하다.
오가노이드가 존재한다는 사실을 알게 되면 합리적인 반응이 나올 수 있다. 왜 이걸 항상 쓰지 않는가? 이것은 접시에 담긴 인간, 그야말로 인간 조직이며, 복잡한 다세포 조직을 어느 정도 반쯤 닮도록 스스로 조직화할 수 있어 보인다. 그런데 왜 우리는 여전히 쥐를, 아니 그 어떤 동물이든 사용하는가? 왜 임상시험까지 거치는가? 알츠하이머 치료제의 99.6%가 실패하고, 종양학 프로그램은 1상에 진입한 뒤 5% 미만의 성공률을 보이며, 신약 하나를 시장에 내놓는 평균 비용은 이제 정기적으로 20억 달러를 넘어서고 1950년 이후 약 9년마다 두 배로 증가해온 만큼 '이룸의 법칙(Eroom's Law)'이라는 이름까지 붙었다. 우리는 이 일을 정말 못하고 있다. 왜 명백히 더 나은 무언가로 전환하지 않았는가?
오가노이드 제작의 문제는 대부분의 오가노이드 덩어리가 떠 있는 배지인 Matrigel에서 시작된다. Matrigel은 Engelbreth-Holm-Swarm 마우스 육종 세포가 분비하는 젤라틴성 단백질 혼합물이다. 그렇다, 암세포다. 그리고 암세포가 분비하는 다른 모든 것과 마찬가지로 극도로 복잡하고 이질적이다. 단백질체 분석 결과 이 액체는 1,800개의 단백질을 포함하며, 그 대부분을 우리는 이해하지 못하고, 배치마다 달라질 수 있다.
한 논문 'hCO 오가노이드의 부지 간 재현성(Cross-site reproducibility of human cortical organoids)'은 세 개의 IDDRC 연구소(CHOP, CN, UNC)가 동일한 iPSC 세포주, 동일한 바이오리액터 부품, 동일한 Matrigel 로트를 사용해 표준화된 분화를 진행했음에도 불구하고, 14일차에는 786개, 84일차에는 2,188개의 고유하게 차등 발현된 유전자(DEG)가 연구소 간에 검출됐다고 보고했다. 세포 유형과 시각적 구조 조직은 세 부지 간에 대체로 일관되게 유지됐지만, 오가노이드의 실제 내부는 부지마다 극적으로 달랐다.
오가노이드가 인체의 지식(knob)을 얼마나 노출하는지는 세 가지 축으로 나뉜다. 세포 수준, 조직 수준, 신체 수준이다. 오가노이드는 첫 번째에서 탁월하고, 두 번째에서는 괜찮은 편이며, 세 번째에서는 사실상 존재하지 않는다.
신체 수준에서는 지식이 아예 존재하지 않는다. 실제 신체 속 실제 장기에는 흐르는 혈액, 상주하는 면역 세포, 그리고 N년의 나이가 함께 붙어 있다. 표준 오가노이드에는 이 세 가지가 전혀 없다. 혈류(관류) 문제가 아마도 오가노이드의 가장 큰 죄악일 것이다. 어떤 오가노이드 시스템도 스스로는 기능적인 혈관망을 아직 생성하지 못했다. 산소가 확산될 수 있는 한계는 표면에서 약 200~300마이크로미터이며, 그보다 먼 세포는 굶주리기 시작해 오가노이드 내부에 '괴사 핵(necrotic core)'을 형성한다.
면역 시스템 문제 역시 만만치 않다. 약물 반응과 관련해 면역계가 관여하지 않는 부분은 거의 없다. 면역 매개 독성이 있는 모든 약물, 효능이 면역 관여에 의존하는 모든 약물, 병태생리가 염증성인 모든 질환은 논외가 된다. 오가노이드를 건강하게 유지하는 배지와 면역 세포를 건강하게 유지하는 배지는 서로 적극적으로 상충한다. 2024년의 한 리뷰는 이를 '적합성 문제(compatibility problem)'라 명명했지만 해결책은 제시하지 못했다. 실질적인 결과로, 대부분의 오가노이드-면역 공동배양은 72시간 이내에 끝내야 하는데, 이는 직접적인 세포 독성과 관련 없는 실험에는 매우 촉박한 기한이다.
노화 문제도 있다. PSC 유래 오가노이드의 세포는 발달 단계와 시간적 나이 두 축 모두에서 '태아적(fetal)'이다. 예를 들어 인간의 주요 산화 효소 계열인 CYP3A는 태아 간에서는 CYP3A7이 우세하지만 성인 간에서는 CYP3A4가 우세하다. 놀랍게도 인간 피질 오가노이드를 250일 이상 배양한 2021년 Nature Neuroscience 논문은 실제 인간 영아와 일치하는 시간표로 태아-출생 후 전이를 넘어선다는 것을 발견했다. 그러나 시간적 나이는 극복하기 어렵다. 신경변성 표현형이 자라나기를 80년 동안 기다릴 수는 없다. 대신 프로제린(progerin, 허친슨-길포드 조로증후군 관련 돌연변이 단백질)을 과발현시켜 노화된 것처럼 보이는 특성을 유도하는 등의 영리한 방법이 어느 정도 성과를 거두고 있다.
결론적으로, 이 글은 오가노이드를 상당히 가혹하게 다뤘지만, 오가노이드 분야가 어떤 악의적인 바보가 생명과학계가 수십 년을 낭비하도록 꾸며낸 것이 아니라는 점은 분명하다. 이는 '정확함'과 '저렴함' 사이의 최적 절충을 향한 진정한 시도다. 오가노이드 업계 종사자들은 이런 불평 섞인 에세이들을 수십 년째 들어왔고, 문제를 고치려 노력하고 있다. 마이크로플루이딕스 시스템으로 오가노이드에 어느 정도의 '연속 흐름'을 도입하는 이른바 '오가노이드 온 어 칩(organ on a chip)' 등 논의하지 못한 혁신도 많다. 이런 혁신 중 일부는 오가노이드가 가진 주요 병폐를 실제로 고쳐주지만, 여전히 진행 중인 방법들이다.
4계층 심층 요약
핵심 주장 오가노이드는 이론상 인간 유래 조직으로 신약 개발을 혁신할 잠재력을 지녔지만, 실제로는 재현성 부족, 노출된 치료 표적(지식·knob)의 제한, 나이 모델링의 근본적 어려움이라는 세 가지 층위의 문제로 인해 아직 신뢰할 만한 신약 개발 도구로 자리 잡지 못했다. 저자는 오가노이드가 '작은 장기'라는 통념과 달리 여전히 개선이 진행 중인 불완전한 도구임을 강조한다.
근거 재현성 문제의 핵심 원인은 오가노이드 배양에 널리 쓰이는 Matrigel이 마우스 육종세포가 분비하는, 1,800개 단백질로 구성되고 배치마다 조성이 달라지는 이질적 물질이라는 데 있다. 세 개 연구소가 동일한 세포주와 동일한 Matrigel 로트로 동일한 프로토콜을 수행했음에도 84일차에 2,188개의 유전자 발현 차이가 발견된 사례가 이를 뒷받침한다. 치료적 지식 노출 문제는 세포·조직·신체 세 수준으로 나뉘는데, 오가노이드는 세포 수준에서는 강력하지만 신체 수준(혈류, 면역, 전신 약동학)에서는 사실상 무력하다. 혈관화 부재로 인해 200~300마이크로미터를 넘는 세포는 괴사하고, 면역 세포와 오가노이드를 함께 배양하려면 서로 다른 배지 요구사항과 HLA 불일치 문제를 해결해야 하며 대부분 72시간 이내로 실험이 제한된다. 노화 문제는 PSC 유래 오가노이드가 발달적으로도 시간적으로도 '태아' 상태에 머물러 성인 대상 질환 모델링에 근본적 한계가 있다는 데서 비롯된다.
사례 2013년 Nature 논문은 PSC 유래 간 버드(liver bud)를 면역결핍 쥐에 이식해 48시간 만에 숙주 혈관과 연결되는 데 성공했지만, 이는 신약 스크리닝이 아닌 이식 치료를 위한 연구로 발전했다. 2021년 Nature Neuroscience 논문은 250일간 배양한 피질 오가노이드가 실제 인간 영아와 유사한 시간표로 태아-출생 후 전이를 겪는다는 것을 후성유전학적 시계로 확인했다. 프로제린 과발현 실험은 노화 세포의 핵막 이상, DNA 이중가닥 절단, 이질염색질 마커 소실 등의 특징을 인위적으로 재현해 노화 표현형을 모사하는 데 성공했다. 조직 특이적 줄기세포(TSC) 기반 오가노이드는 이러한 태아성 문제를 피하지만 대신 환자 간 유전적 변이라는 새로운 재현성 문제를 떠안는다.
시사점 오가노이드는 세포 자율적(cell-autonomous) 표적을 다루는 약물, 즉 직접적인 세포 살상이나 기능 회복이 목적인 약물에는 유용하지만, 면역계·혈관계·전신 시스템이 개입하는 약물에는 예측력이 떨어진다는 경험칙이 확인된다. 저자는 이러한 근본적 한계에도 불구하고 오가노이드가 무의미한 것은 아니며, 마이크로플루이딕스 기반 '오가노이드 온 어 칩' 등 개선 노력이 진행 중이라는 점, 그리고 오가노이드가 대체하려는 동물실험이나 결합 분석, 고비용 임상시험 역시 각자의 한계를 안고 있다는 점을 지적하며 균형 잡힌 시각을 요청한다. 이는 3부작 에세이의 첫 편으로, 저자는 이후 오가노이드가 실제로 유용하게 쓰인 사례와 오가노이드가 불가피하게 사용되는 특정 질환 영역을 후속으로 다룰 예정이다.
핵심 요약 (20줄)
- 오가노이드는 정확한 정의조차 합의되지 않은 개념으로, 단순히 '3차원 세포 집합체'라는 정의로는 혈전이나 기형종까지 포함하게 되는 문제가 있다.
- 2014년 Science 리뷰는 오가노이드를 줄기세포나 장기 전구세포에서 유래해 장기 특이적 기능을 재현하는 것으로 정의한다.
- 오가노이드가 인간 조직으로 이루어져 있다는 점 때문에 왜 신약 개발에 더 폭넓게 쓰이지 않는지 자연스러운 의문이 제기된다.
- 알츠하이머 치료제의 99.6%가 실패하고 신약 하나의 평균 개발 비용이 20억 달러를 넘는 등 현재의 신약 개발 방식은 매우 비효율적이다.
- 오가노이드 제작 문제의 출발점은 마우스 육종세포가 분비하는 젤라틴 물질인 Matrigel의 극심한 배치 간 이질성이다.
- Matrigel은 1,800개의 단백질을 포함하지만 그 구성비는 로트마다 다르고 회사조차 세부 성분을 공개하지 않는다.
- 세 개 연구소가 동일한 세포주와 Matrigel 로트로 실험했음에도 84일차에 2,188개의 유전자 발현 차이가 관찰됐다.
- 오가노이드가 노출하는 치료적 지식은 세포, 조직, 신체 세 수준으로 나뉘며 수준이 올라갈수록 오가노이드의 성능은 급격히 떨어진다.
- 세포 수준에서 오가노이드는 실제 인간 세포와 매우 유사한 유전자와 단백질을 갖고 있어 강력한 모델이 된다.
- 조직 수준에서는 오가노이드가 입체적이라는 장점이 있지만 여전히 모래알 크기에 불과해 구조의 의미가 과대평가되기 쉽다.
- 신체 수준에서는 혈류, 면역 세포, 노화라는 세 요소가 표준 오가노이드에 전혀 존재하지 않는다.
- 혈관이 없어 산소 확산 한계인 200~300마이크로미터를 넘는 세포는 괴사 핵을 형성하며 오가노이드 크기 자체를 제한한다.
- 2013년 Nature 논문에서 이식된 간 버드가 쥐의 혈관과 연결되는 데 성공했지만 이는 이식 치료용이지 대량 스크리닝용은 아니다.
- 면역 세포를 오가노이드와 함께 배양하면 서로 다른 배지 요구사항이 충돌하는 이른바 적합성 문제가 발생한다.
- 오가노이드와 구매한 면역세포 사이의 HLA 불일치로 인해 약물과 무관한 거부반응이 일어날 수 있다.
- 오가노이드-면역 공동배양은 이러한 문제들로 인해 대부분 72시간 이내로 실험 기간이 제한된다.
- PSC 유래 오가노이드는 발달적으로도 시간적으로도 태아 상태에 머물러 있어 성인 질환을 온전히 모델링하기 어렵다.
- 2021년 연구는 오가노이드를 250일 이상 배양하면 실제 영아와 비슷한 시간표로 태아-출생 후 전이가 일어난다는 것을 확인했다.
- 프로제린 과발현 등 노화를 인위적으로 유도하는 기법들이 개발되며 노화 모델링의 한계를 부분적으로 극복하고 있다.
- 저자는 오가노이드가 아직 의학을 극적으로 바꾸지는 못했지만 오가노이드 온 어 칩 등 개선이 진행 중이며 완전히 무용하지는 않다고 결론짓는다.